Πολιτική ενεργότητας νερού, τεκμηρίωσης σταθερότητας και καθορισμού BUD

Διαδικασία

1. Η διάρκεια που αναφέρεται σε πηγή, η εργαστηριακή μελέτη μιας συγκεκριμένης σύνθεσης και το BUD μιας παρασκευασμένης παρτίδας καταγράφονται χωριστά. Η ανάρτηση μιας μονογραφίας δεν αποτελεί πιστοποίηση της σταθερότητας κάθε τοπικής εκτέλεσης. Το BUD καταχωρίζεται στο αρχείο παρτίδας και στην ετικέτα από τον υπεύθυνο φαρμακοποιό, μετά τον έλεγχο της εφαρμοσιμότητας των τεκμηρίων, των πρώτων υλών, της συσκευασίας και των συνθηκών χρήσης.
2. Δεν απαιτείται μέτρηση aw σε κάθε σύνθεση ή παρτίδα. Όταν η ταξινόμηση είναι αβέβαιη και δεν τεκμηριώνεται aw <0,60, η παρούσα τοπική πολιτική εφαρμόζει τη συντηρητικότερη υδατική κατηγορία. Αυτό δεν αποδεικνύει τη χημική σταθερότητα ούτε επιτρέπει ψύξη ασύμβατης σύνθεσης. Η ταξινόμηση ως συντηρημένου απαιτεί τεκμηριωμένη καταλληλότητα του συστήματος συντήρησης για την τελική σύνθεση.
3. Περίοδος βιβλιογραφικής σταθερότητας μεταφέρεται μόνο μετά από υπογεγραμμένο έλεγχο αντιστοίχισης: δραστική και άλας, συγκέντρωση, πλήρης σύνθεση, ποιότητες υλικών, πηγή δραστικής (ουσία ή συγκεκριμένο σκεύασμα), διεργασία, pH, περιέκτης και πώμα, θερμοκρασία, φως και χρήση μετά το άνοιγμα. Απόκλιση εξετάζεται χωριστά· δεν καλύπτεται αυτόματα από το ίδιο δραστικό ή την ίδια εμπορική βάση.
4. Παράταση χωρίς αντίστοιχη τεκμηρίωση δεν χορηγείται. Αποτελέσματα aw, μικροβιολογικού ελέγχου ή προσδιορισμού περιεκτικότητας δεν υποκαθιστούν ολοκληρωμένη αξιολόγηση σταθερότητας. Αριθμητικά αποτελέσματα δημοσιεύονται μόνο με ταυτοποιημένη έκθεση. Οι κανόνες USP παρουσιάζονται ως τεχνικό πλαίσιο αναφοράς· δεν περιγράφονται ως ελληνική νομοθεσία. Η εφαρμοζόμενη έκδοση και οι τυχόν εθνικές απαιτήσεις ελέγχονται κατά την έγκριση. [S1–S5]
5. Πριν από κάθε εφαρμογή, ταυτοποίησε τη σύνθεση και την έκδοσή της. Σύνδεσε την πηγή ή την πραγματική έκθεση με τη συγκεκριμένη σύνθεση, συσκευασία και χρήση.
6. Επίλεξε τη διαδρομή απόφασης: υπάρχον εφαρμόσιμο τεκμήριο, συντηρητικός περιορισμός ή στοχευμένη μελέτη. Κατάγραψε αιτιολόγηση και υπεύθυνο αξιολόγησης.
7. Για μελέτη, έγκρινε εκ των προτέρων την εντολή εργασίας, τις μεθόδους, τα όρια και τα δείγματα. Οι αριθμοί παρτίδων και χρόνοι του παρόντος είναι προτεινόμενος τοπικός σχεδιασμός.
8. Κατά την εκτέλεση, διατήρησε ιχνηλασιμότητα παρτίδων, συνθηκών και πρωτογενών δεδομένων. Κατάγραψε όλες τις αποκλίσεις και αποτυχίες.
9. Ολοκλήρωσε τον έλεγχο έναντι όλων των προεγκεκριμένων κριτηρίων. Έκδωσε τελική απόφαση με σαφές πεδίο εφαρμογής, χωρίς υποκατάσταση αποτελεσμάτων από προσδοκίες.
10. Ενημέρωσε ταυτόχρονα τη μονογραφία, τις εξαρτώμενες συνθέσεις και το αρχείο τεκμηρίων. Το BUD πραγματικής παρτίδας καταχωρίζεται μετά την προβλεπόμενη έγκριση.
11. Προτεινόμενο τοπικό πρωτόκολλο για έγκριση πριν από ανάθεση. Οι παρακάτω αριθμοί δειγμάτων, χρόνοι και κανόνες απόφασης είναι σχεδιαστικές επιλογές του παρόντος έργου, όχι ισχυρισμός φαρμακοποιιακής απαίτησης.
12. Μελετώνται πρώτα οι συνθέσεις όπου πραγματική μέτρηση αλλάζει ουσιωδώς την κατηγορία ή τη διάρκεια. Καταγράφονται κωδικός, έκδοση, άλας, πλήρης ποσοτική σύνθεση, προέλευση υλικών/CoA, μέθοδος παρασκευής, απόδοση, συσκευασία, στόχος BUD και κρίσιμες προδιαγραφές. Προτείνονται τρεις ανεξάρτητες παρτίδες, ώστε να εκτιμάται η μεταβλητότητα παρασκευής. Τρεις αναλυτικές επαναλήψεις από το ίδιο δοχείο δεν αποτελούν τρεις παρτίδες.
13. Για στοχευμένη αρχική χαρτογράφηση aw προτείνονται τρία χωριστά δοκίμια ανά παρτίδα, από αντιπροσωπευτικές θέσεις ή περιέκτες, σε τρεις παρτίδες. Ως αρχική συνθήκη μέτρησης ορίζονται 25 °C, με την πραγματική ανοχή, εξισορρόπηση και επίδραση θερμοκρασίας να τεκμηριώνονται στη μέθοδο. Εξετάζεται και το τέλος της σχεδιαζόμενης περιόδου όταν η κατάταξη βασίζεται στη διατήρηση χαμηλού aw. Η σύνθεση δεν αραιώνεται για τη μέτρηση.
14. Απαιτούνται κατάλληλο εύρος μέτρησης, ταυτοποίηση οργάνου/αισθητήρα, ανεξάρτητα πιστοποιημένα πρότυπα που περικλείουν το όριο απόφασης, επαλήθευση πριν και μετά τη σειρά, δεδομένα επαναληψιμότητας, αντιπροσωπευτική δειγματοληψία και αναφορά αβεβαιότητας. Για αιθανόλη, ισοπροπανόλη, προπυλενογλυκόλη ή άλλους πιθανούς παρεμβολείς ζητείται δοκιμή καταλληλότητας της πραγματικής μήτρας. Επιλεκτική μέτρηση υδρατμών, όπως κατάλληλα επαληθευμένη TDL, αποτελεί διαθέσιμη τεχνική επιλογή· δεν θεωρείται αυτομάτως αλάνθαστη. [S4, S5]
15. Προτεινόμενος συντηρητικός κανόνας: χαμηλό aw γίνεται αποδεκτό για την εξεταζόμενη έκδοση μόνο εφόσον η ανώτερη τιμή αποτελέσματος συν την κατάλληλη διευρυμένη αβεβαιότητα παραμένει αυστηρά <0,600 για όλα τα αντιπροσωπευτικά δοκίμια. Το εργαστήριο δηλώνει κάλυψη, συντελεστή και τρόπο εφαρμογής της αβεβαιότητας. Οριακό ή μη έγκυρο αποτέλεσμα δεν στρογγυλοποιείται προς συμμόρφωση. Εφαρμόζεται η συντηρητική κατηγορία ή επανασχεδιάζεται η μέθοδος.
16. Για κάθε παρτίδα και χρονικό σημείο προτείνεται χωριστός τελικός περιέκτης για φυσικοχημικό έλεγχο, χωριστός όπου απαιτείται για μικροβιολογία και εφεδρικός. Το εργαστήριο οριστικοποιεί πλήθος/ποσότητα πριν από την παρασκευή, από την κατανάλωση δείγματος και τη δυνατότητα επανελέγχου. Οι περιέκτες σταθερότητας δεν ανοίγονται επανειλημμένα αντί ανεξάρτητων δειγμάτων, εκτός από χωριστό, σχεδιασμένο σκέλος χρήσης.
17. Στόχος 14 ημερών: ημέρες 0, 3, 7, 10, 14.
    Στόχος 35 ημερών: ημέρες 0, 7, 14, 21, 28, 35.
    Στόχος 90 ημερών: ημέρες 0, 7, 14, 30, 60, 90.
    Στόχος 180 ημερών: ημέρες 0, 14, 30, 60, 90, 120, 180.
    Οι χρόνοι πυκνώνουν για γνωστή ταχεία αποδόμηση. Εξετάζονται οι πραγματικές συνθήκες φύλαξης και, χωριστά, οι προβλεπόμενες αποκλίσεις/χρήση. Επιταχυνόμενα δεδομένα είναι υποστηρικτικά και δεν αντικαθιστούν αυτόματα την πραγματική διάρκεια.
18. Πριν από την έναρξη εγκρίνονται μέθοδοι και αριθμητικές προδιαγραφές ανά σύνθεση: ταυτότητα, σταθεροδεικτικός προσδιορισμός όλων των δραστικών, σχετικά προϊόντα αποδόμησης/προσμίξεις, pH όπου εφαρμόζεται, εμφάνιση, οσμή όπου ενδείκνυται, ομοιογένεια, καθίζηση και επαναδιασπορά, ιξώδες, κρυστάλλωση, μεταβολή μάζας/όγκου και λειτουργία δοσομετρικού μέσου. Μικροβιακή ποιότητα και αποτελεσματικότητα συντήρησης περιλαμβάνονται σύμφωνα με τη μορφή, χρήση και επιλεγμένο πλαίσιο. Δεν υιοθετείται καθολικό κριτήριο «≥90%» ως μοναδική απόδειξη καταλληλότητας. [S2]
19. Η μικροβιολογική μέθοδος χρειάζεται τεκμηρίωση καταλληλότητας, συμπεριλαμβανομένης εξουδετέρωσης της αντιμικροβιακής δράσης όταν απαιτείται. Προτείνεται έλεγχος μικροβιακής ποιότητας στην αρχή και στο τέλος, και ενδιάμεσα ανά κίνδυνο. Για το μελετώμενο συντηρημένο σύστημα προτείνεται AET στην αρχική και στην παλαιωμένη σύνθεση, με εκ των προτέρων επιλεγμένα εφαρμοστέα κριτήρια. Το σκέλος χρήσης προσομοιώνει τον πραγματικό αριθμό ανοίγματος/δόσεων, συσκευή, θερμοκρασία και χειρισμό, σε χωριστά δείγματα. Αυτή είναι πρόταση αξιολόγησης αντοχής του συστήματος, όχι απαίτηση AET ανά παρτίδα.
20. Κλείσιμο εργαστηριακής τεκμηρίωσης μόνο μετά από εγκεκριμένη τελική έκθεση: όλα τα εφαρμοστέα κριτήρια ικανοποιούνται σε όλα τα προγραμματισμένα σημεία και παρτίδες έως τον δηλούμενο χρόνο· οι αποκλίσεις/OOS/OOT έχουν αξιολογηθεί· τα πρωτογενή δεδομένα και η καταλληλότητα μεθόδου είναι διαθέσιμα. Δεν υπολογίζεται μεγαλύτερο BUD από ένα μεμονωμένο καλό αποτέλεσμα. Αποτυχία συνεπάγεται διερεύνηση, τεκμηριωμένη συντόμευση ή ανασχεδιασμό, χωρίς απόκρυψη αποτυχημένων παρτίδων.
21. Οικογένεια μελετάται με bracketing μόνο μετά από γραπτή αιτιολόγηση ορίων και τεκμηρίων. Εξετάζονται πραγματικά δυσμενή άκρα συγκέντρωσης, pH, συντήρησης, συσκευασίας/πληρώσεως. Δεν γίνεται εξαγωγή συμπεράσματος μεταξύ διαφορετικών δραστικών ή αλάτων, αλλαγής φορέα, διαφορετικής πηγής δισκίων ή ουσιώδους αλλαγής συσκευασίας μόνο λόγω ομοιότητας ονομασίας. Ενδιάμεση σύνθεση δεν λαμβάνει διάρκεια μεγαλύτερη από το δυσμενέστερο έγκυρα μελετημένο άκρο. [S3]

Σχετικά έντυπα

F-022, F-006, F-012, F-018